El mando de la expedición es confiado a Díaz de Solís, en el mar, y a Yáñez Pinzón, en tierra. El Piloto principal sería Pedro de Ledesma, quien había hecho el viaje a Veragua con Cristóbal Colón. La expedición embarca en dos navíos: la “Magdalena” y la “Isabelita”.

La expedición parte de España el 29 de junio de 1508 y atraviesa el océano Atlántico para llegar cerca de Santo Domingo, de donde envían un mensaje a Ovando.

Después prosiguen su ruta hacia Cuba, las costas de Nicaragua y Honduras. Desde ahí remontan al norte, descubriendo el golfo Dulce, el Cabo de Las Hibueras y las costas de Yucatán. Pero no encuentran un pasaje hacia el oeste, y regresan a España en agosto de 1509.

Pinzón lanza acusaciones contra Juan Díaz de Solís, quien es arrestado y encarcelado. Pero Juan Díaz de Solís es juzgado inocente y recibe una recompensa de 34.000 maravedis. Y poco después de la muerte de Vespucio, es nombrado Piloto principal (1512).

El rey pide entonces a Juan Díaz de Solís efectuar otro viaje a fin de encontrar el pasaje de las especias. Quiere organizarlo en 1512, en compañía de su hermano Francisco de Solís y del portugués Juan Enriques, pero el rey de Portugal es puesto al corriente del proyecto y protesta vivamente para que sea suspendido.

En 1513 Vasco Núñez de Balboa descubre el Mar del Sur (Océano Pacífico) en Panamá, lo que refuerza la idea española de encontrar un estrecho entre los océanos.

Después de haber nombrado a Pedrarias Dávila Gobernador de « Castilla del Oro », el rey encarga a Juan Díaz de Solís (el 24 de noviembre de 1514) un viaje de descubrimiento de este famoso estrecho a la altura de Panamá, desde donde él deberá recorrer aún 700 leguas o más hacia el occidente (hasta las islas Molucas).

Esta vez los preparativos de la expedición se hacen en secreto para evitar las quejas portuguesas. Juan Díaz de Solís debe preparar su expedición en Lepe, y recibe en secreto 4000 ducas de oro. El viaje se hará a bordo de tres navíos, con 60 miembros de tripulación, y provisiones para dos años y medio. Será acompañado por Juan de Ledesma, Pedro de Alarcón y Francisco de Marquina.

La expedición parte de San Lúcar el 8 de octubre de 1515. Se dirige a continuación hacia Tenerife, de ahí a la costa brasileña (del cabo San Roque hasta Guanabara). Luego van a descender rumbo al sur hasta el cabo de Cananea y proseguir hasta la isla que Juan Díaz de Solís bautizaría la Plata (Santa Catalina), después hacia la bahía de los Perdidos, y bordeando las costas, arrivar a la isla de San Sebastián (cerca de la isla de los Lobos).

Juan Díaz de Solís descubre el Mar Dulce al que bautiza así porque el caudal del río es tal que se encuentra agua dulce en el mar, o estuario del Río de la Plata.

Es el mes de febrero de 1516 y ellos se encuentran en la desembocadura del río Paraná-Guazú, bautizado río de Solís, y que sería rebautizado 20 años más tarde como Río de la Plata.

Solís recorre el estuario en su zona septentrional (Uruguay) y desembarca en el puerto de Nuestra Señora de la Candelaria, donde toma posesión de las tierras en nombre del rey. Después llega a la isla Martín García. Los indios les mostraron objetos de oro, pero cuando ocho españoles descendieron a tierra para tratar con ellos, los mataron y despedazaron delante de los ojos horrorizados de los otros miembros de la tripulación.

Entre estos ocho hombres se encuentran Solís, Marquina, Alarcón, cuatro marineros y un grumete, Francisco del Puerto, siendo éste último el único en salvarse, pero los expedicionarios no osan recuperarlo; él permanecerá allí hasta la llegada de la expedición de Sebastián Caboto.

La expedición retoma entonces inmediatamente la mar para regresar a España. Se aprovisionan de carne de lobos de mar en la isla de los Lobos, y alcanzan la costa brasileña. En la laguna de los Patos, frente a la isla de Santa Catalina, uno de los navíos naufraga. Dieciocho náufragos debieron permanecer allí. Siete de ellos se dirigieron hacia el norte y cayeron en manos de los portugueses y fueron conducidos a Lisboa. Seis otros permanecieron en el puerto de los Patos y los alrededores donde la mayor parte de ellos murieron.

Otro marinero llamado Alejo García, habiendo oído los relatos indígenas sobre la Sierra de la Plata y de la existencia de un rey blanco (en Perú), partió en su búsqueda con varios cientos de indios y algunos compatriotas. Llegó hasta las estribaciones de la Cordillera de los Andes, encontró una cierta cantidad de plata, pero fue asesinado en la ruta de regreso.

Los dos navíos restantes de la expedición de Solís llegan a Sevilla el 4 de septiembre de 1516 sin haber encontrado el estrecho, pero habiendo descubierto el Río de la Plata, que serviría de punto de partida para encontrarlo. Los náufragos españoles que quedaron en tierras americanas jugaron un rol importante en las futuras expediciones.